La guerra se desencadena en Castilla entre los partidarios de Isabel y los de Juana "la Beltraneja". Fernando al frente de las tropas que defendían a su esposa lucha denodadamente y es recibido con entusiasmo en las distintas villas, reconociéndosele como verdadero rey. Las primeras monedas con la F y la Y entrelazadas se acuñaban ya en Toledo. Concluido el conflicto, los intereses de los reyes se centrarían en Andalucía. Sería precisamente en Sevilla donde Isabel alumbraría en 1478 un varón que se convertiría de inmediato en el heredero de la Corona.
En 1479 muere Juan II, el padre de Fernando, y éste se ve obligado a partir para tomar posesión de su herencia que estaba compuesta por cinco reinos: Aragón, Cataluña, Valencia, Mallorca y Cerdeña a los que había que sumar el reino de Sicilia del que ya era titular desde hacía varios años. No iba a tener Fernando la misma libertad que tenía en Castilla para regir estos reinos. La nobleza territorial era fuerte, existía una gran depresión económica, las rentas reales eran más bien escasas y Fernando estaba lleno de proyectos políticos difíciles de consolidar; se vio obligado, por tanto, a buscar en Castilla los recursos que necesitaba para llevar sus proyectos a término.
Las Cortes de Toledo de 1480 eran el eje conductor del fortalecimiento del reino de Castilla y Fernando consideraba que eran el ejemplo a seguir en los reinos heredados.
Los años que siguieron fueron dedicados, por ambos esposos, a consolidar lo logrado por la monarquía y así, en política interior, institucionalizaron la figura del Corregidor, crearon la Inquisición y organizaron la hacienda real. También, como no, dedicaron algún tiempo a dar más herederos a la Corona - que era otra manera de consolidar lo logrado - aunque Isabel no volvería a alumbrar a ningún varón.
Hasta 1492 duró la campaña por la conquista del reino nazarí de Granada, fue una tarea ardua y difícil que obligó a los monarcas a modernizar el ejército y a gastar grandes cantidades de dinero en ello pero, finalmente, el 25 de noviembre de 1491, los reyes Católicos y el rey Boabdil firmarían las Capitulaciones para la entrega de Granada.
La rendición de Granada. Francisco Padilla
Una vez conseguido el objetivo de Andalucía y con las enormes perspectivas abiertas por el descubrimiento de America, la política internacional de Fernando se centró en las posesiones en Italia y en las relaciones con Francia. Estaba en la mente de los Reyes Católicos tejer una la alianza con los distintos países europeos mediante una adecuada política matrimonial y contaban para ello con suficiente número de hijas.
Pero no todo podía ser controlado y establecido por la propia voluntad y la desgracia cayó sobre sus vidas arrebatándoles la muerte a su bien más preciado, a su hijo Juan, el único varón, el heredero. No sería esta la única desgracia puesto que la muerte se llevaría poco después a la siguiente en la linea sucesoria, la infanta Isabel y posteriormente, al hijo de ésta, el príncipe Miguel, en quien estaban puestas todas las esperanzas de los Reyes
Pero no todo podía ser controlado y establecido por la propia voluntad y la desgracia cayó sobre sus vidas arrebatándoles la muerte a su bien más preciado, a su hijo Juan, el único varón, el heredero. No sería esta la única desgracia puesto que la muerte se llevaría poco después a la siguiente en la linea sucesoria, la infanta Isabel y posteriormente, al hijo de ésta, el príncipe Miguel, en quien estaban puestas todas las esperanzas de los Reyes
En 1504 fallece Isabel "La Católica" y su testamento es claro, el trono de Castilla sería heredado por su hija Juana, casada con Felipe “El Hermoso” y el regente sería Fernando. Al impacto emocional que la muerte de su esposa debió de producir en Fernando se unió la debilidad política en la que quedaba Castilla ya que la mayoría de los nobles, ante la incapacidad mental de Juana, se posicionaron al lado de su esposo, Felipe.
Todo parecía estar en contra de Fernando pero, con la habilidad política que lo caracterizaba, daría un golpe maestro y se casaría con la sobrina de su gran enemigo: Luis XII de Francia. Conseguía Fernando con ello a una joven de 18 años, Germana de Foix, los derechos sobre Nápoles que formaban parte de la dote de Germana y además, una alianza con el rey de Francia que debilitaría a su yerno ya que el monarca francés era hasta ese momento un aliado de Felipe.
La fortuna, siempre caprichosa, también se alió con Fernando y Felipe "El Hermoso" moriría, a pesar de su juventud, en 1506.
Fernando, tras encerrar a su hija Juana en Tordesillas, volvería a dirigir el destino de Castilla como regente.
Fernando, tras encerrar a su hija Juana en Tordesillas, volvería a dirigir el destino de Castilla como regente.
Centraría entonces sus esfuerzos en conseguir un heredero para el reino de Aragón, con el propósito de que fuera un Trástamara y no un Habsburgo quien portara su corona. Consideraba que siendo su esposa tan joven la cosa no debía ser difícil pero olvidaba que él tenía 53 años y un cuerpo desgastado en mil batallas y en muchos lechos distintos del conyugal.
Su esposa era una mujer grande y fuerte, amante del buen yantar y a la que P. Sandoval había descrito como "Poco hermosa y algo coja" pero sus 18 años llenaban de gozo e ilusión a Fernando. Era Germana una mujer inteligente y sabía muy bien que para obtener el futuro que deseaba era primordial engendrar un hijo. Pasaron tres años antes de que lo consiguiera, el fruto de aquella gestación fue un varón que, nacido en 1509 apenas vivió unas horas.
Germana de Foix -G. Bausá
Los cónyuges siguieron persiguiendo con ahínco el ansiado heredero. Las fuerzas de Fernando, a pesar de la juventud de su esposa, eran cada vez menores y en 1513 el rey enferma. Martin de Anglería nos cuenta en marzo de ese año : "Nuestro rey Católico se encuentra algo enfermo y ha vomitado todo lo que ha comido" y sigue diciendo "la causa es un feo potaje que Dª Germana le hizo administrar a D. Fernando por mediación de Dª María de Velasco para más habilitarle y que pudiese tener hijos". También y en similares términos se expresa Comenge que llega a decir que: "al rey se le dieron un potaje de turmas de toro". Se ha sugerido también por parte del Dr. Fernández Ruiz que, probablemente, Fernando tomase "Cantaridina", un potente afrodisiaco, muy peligroso en dosis altas, que actúa dilatando los vasos sanguíneos y que se obtiene de un insecto verde muy común en el centro de España. Cabe suponer que su médico de cámara, Francisco López de Villalobos, ignoraría la toma de dicho afrodisiaco.
Sea como fuere, lo cierto es que Fernando se encontró mal desde entonces, tuvo distintos episodios febriles y algún desmayo. Se hallaba cerca de Trujillo camino de Guadalupe cuando su estado empeoró y la comitiva real tuvo que parar y buscar acomodo en la villa de Madrigalejo. El 23 de enero de 1516 fallecía en esta pequeña aldea. El Dr. Junceda nos dice que en sus últimos días "no podía andar por su propio pie haciéndose llevar en una silla de manos, le apareció hidropesía y finalizó en una insuficiencia cardiaca".
Como escribió el historiador Pedro Mártir de Anglería, «el señor de tantos reinos, el adornado de tantas palmas, el propagador de la religión católica y el vencedor de tantos enemigos, murió en una miserable casa rústica y, contra la opinión de las gentes, pobre».


